Le mucopolisaccaridosi

Cosa sono le mucopolisaccaridosi?

Le mucopolisaccaridosi (MPS) sono un gruppo di malattie genetiche rare che si manifestano in età infantile e sono causate dall’accumulo lisosomiale di mucopolisaccaridi (o glicosaminoglicani, GAG) in tutte le cellule e tessuti dei pazienti.

I mucopolisaccaridi sono strutture complesse, costituite dalla combinazione di molecole proteiche e carboidrati: sono i costituenti fondamentali della matrice extracellulare del tessuto connettivo che rappresenta l’impalcatura strutturale delle ossa, delle cartilagini, delle membrane sinoviali, delle valvole cardiache e della cornea…

La mancata degradazione dei mucopolisaccaridi a livello dei lisosomi ne determina l'accumulo che a sua volta scatena una risposta infiammatoria e degenerativa, responsabile del danno cellulare e dei sintomi delle mucopolisaccaridosi.

Le mucopolisaccaridosi sono causate dalla carenza di enzimi dei lisosomi. Si tratta di malattie ereditarie trasmesse, nella maggior parte dei casi, con modalità autosomica recessiva: i genitori sono portatori sani, non manifestano i sintomi della malattia, ma ad ogni concepimento hanno un rischio del 25% di avere un bambino malato. La mucopolisaccaridosi II (sindrome di Hunter) rappresenta un'eccezione in quanto è ereditata attraverso il cromosoma X.

Sono noti diversi sottotipi di mucopolisaccaridosi:

classificati in base all’enzima disfunzionale e alla conseguente alterazione del metabolismo dei glicosaminoglicani interessati nei diversi sistemi di organi.

Singolarmente rare, l'insieme delle mucopolisaccaridosi ha una frequenza di circa 1:25.000.

Mucopolisaccaridosi di tipo 1

La mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I) è una malattia rara multisistemica e progressiva: causa, cioè un danno progressivamente maggiore all’organismo. Alcuni sintomi possono peggiorare e possono comparirne sempre di nuovi. E’ causata da mutazioni del gene IDUA, codificante per l’enzima alfa-L-iduronidasi,  la cui carenza provoca l’accumulo graduale di due sostanze appartenenti al gruppo dei glicosaminoglicani: il dermatansolfato e l’eparansolfato, in tutti gli organi e tessuti.

Tale accumulo conduce a manifestazioni cliniche multisistemiche di gravità variabile. Si riconoscono tre sindromi principali che rappresentano l’intero spettro della malattia: 

• • • sindrome di Hurler (MPS I-H) il fenotipo clinico più grave,
    • sindrome di Hurler-Scheie (MPS I-H/S), fenotipo clinico intermedio
    • sindrome di Scheie (MPS I-S) fenotipo clinico meno grave.

Queste distinzioni sono state poste sulla base dell’età di comparsa dei primi sintomi, della rapidità di progressione della patologia e della sintomatologia preminente.

Esiste comunque un’estrema eterogeneità in termini di severità e sintomatologia all’interno di ogni fenotipo clinico ed anche sovrapposizione tra i diversi fenotipi.

La malattia deve quindi essere considerata un continuum che consiste in un ampio spettro di fenotipi clinici eterogenei; ogni paziente è unico in termini di età di esordio dei sintomi, progressione della patologia e comorbidità ed i test di laboratorio, anche se utili per la conferma diagnostica, non sono predittivi della severità della patologia.

Se la malattia è riconosciuta precocemente è possibile monitorare i pazienti affetti e gestirne le condizioni in modo adeguato, con l’obiettivo di ritardarne la progressione e di migliorare la qualità di vita.

La combinazione della variabilità fenotipica della MPS I e la scarsa conoscenza della patologia può portare a ritardi diagnostici. 

Segni e sintomi che potrebbero portare al sospetto clinico di mucopolisaccaridosi I sono: ernia inguinale e/o ombelicale, rigidità articolare, sindrome del tunnel carpale, infezioni recidivanti dell’orecchio medio e/o delle alte vie aeree, mano ad artiglio/dita a scatto, displasia dell’anca, valvulopatia, opacità corneale.

La conferma diagnostica è semplice: un esame delle urine può identificare un caso di MPS, in quanto i GAG vengono escreti in eccesso nelle urine dei pazienti con MPS. La diagnosi definitiva si ottiene mediante l’analisi dell’attività enzimatica nei leucociti.

Per la forma più grave, l'unica opzione terapeutica disponibile è rappresentata dal trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (provenienti cioè dal midollo osseo o dal sangue del cordone ombelicale di un donatore sano), purché effettuato precocemente, entro i due anni di vita. Il trapianto è in grado di stabilizzare la progressione della malattia, ma è solo parzialmente efficace a livello di deformità ossee e deficit cognitivo.

Da alcuni anni è disponibile la terapia enzimatica sostitutiva, che si basa sull’infusione settimanale dell’enzima carente e può migliorare la funzionalità cardiaca e l'organomegalia (aumentata dimensione degli organi interni).

Tuttavia la terapia enzimatica non corregge i problemi neurologici e ortopedici delle forme più gravi, per le quali le linee guida raccomandano il trapianto di midollo allogenico. Per queste forme una possibile opportunità è rappresentata dalla terapia genica, ovvero dalla correzione delle cellule staminali ematopoietiche del paziente stesso, tramite un virus opportunamente modificato contenente il gene terapeutico o, mediante una terapia cellulare autologa, prodotta, cioè, a partire da materiale biologico prelevato dal paziente e progettata per far esprimere alle cellule l’enzima alfa-L-iduronidasi (IDUA) carente.

Mucopolisaccaridosi di tipo 2

La mucopolisaccaridosi di tipo 2 è caratterizzata dall’accumulo di glicosaminoglicani (GAG), nei lisosomi, gli organelli cellulari deputati alla degradazione di varie molecole ed è causata da mutazioni del gene IDS, codificante per uno degli enzimi responsabili della degradazione dei glicosamminoglicani. La malattia si trasmette con modalità legata all’X: nella maggioranza dei casi i maschi presentano i sintomi, mentre le femmine sono portatrici sane. Solo in rare circostanze le femmine possono essere affette dalla malattia.

L’accumulo dei GAG provoca, nel tempo, la degenerazione di molti organi e tessuti. La malattia si manifesta, in genere a partire dall’infanzia, con vari sintomi tra cui sordità, disturbi della vista, anomalie dello scheletro, problemi cardiaci e respiratori e, nelle forme più gravi, deterioramento cognitivo.

I sintomi non si manifestano necessariamente tutti insieme e possono avere gravità variabile.

La diagnosi viene effettuata a partire dall’osservazione clinica ed è confermata da esami di laboratorio (misurazione dei glicosaminoglicani urinari e dell’attività dell’enzima codificato dal gene IDS, che è ridotta o assente nei pazienti) e dall’analisi genetica, con la ricerca di mutazioni del gene IDS.

Il trattamento implica il ricorso a terapie di supporto volte a trattare eventuali complicanze a livello cerebrale, oculare, articolare, uditivo e, soprattutto, respiratorio e cardiaco. La terapia enzimatica sostitutiva con infusione dell'enzima ricombinante (idursulfasi) pur non evidenziando benefici neurologici, ha dimostrato miglioramenti nella deambulazione e nel quadro respiratorio, epatico, splenico e cardiaco. E’ stata la prima malattia per la quale è avvenuta una sperimentazione di editing genomico in vivo su pazienti e sono tuttora in corso studi volti alla messa a punto di protocolli di terapia genica.

Mucopolisaccaridosi di tipo 3

La mucopolisaccaridosi di tipo III (MPS III), nota anche come sindrome di Sanfilippo, è un grave disordine ereditario caratterizzato da un anormale accumulo organico di eparan solfato (HS), molecola che appartiene alla classe dei glicosaminoglicani (GAG). La patologia si suddivide in 4 diverse varianti (A, B, C o D), ognuna delle quali è causata da uno specifico difetto genetico ed è contraddistinta dal deficit di uno degli enzimi che sono necessari alla degradazione dell'eparan solfato.

E’ caratterizzata da ritardo motorio e cognitivo, neurodegenerazione, disturbi del comportamento. L’accumulo di eparansolfato danneggia le cellule del sistema nervoso centrale. A seconda del gene coinvolto ne esistono 4 diversi sottotipi (A, B, C, D), molto simili dal punto di vista clinico anche se gravità della malattia e velocità di progressione possono variare leggermente.

La mucopolisaccaridosi 3 comporta un grave e rapido deterioramento mentale. I primi sintomi compaiono tra i 2 e i 4 anni di vita, con disturbi del comportamento (ipercinesia, aggressività), disturbi del sonno, deterioramento mentale e lievissimi dismorfismi. Intorno ai 10 anni si ha in genere la perdita delle capacità motorie e problemi di comunicazione, mentre in seguito possono verificarsi convulsioni.

Alcuni pazienti mostrano forme attenuate della malattia.

La prima diagnosi si basa sul riscontro di un aumento dei livelli di eparansolfato nelle urine ed è confermata dalla misurazione dell’attività dei rispettivi enzimi in ciascuna forma in alcune cellule del paziente (in particolare cellule del sangue e della pelle). È inoltre disponibile l’analisi genetica, con ricerca di mutazioni nel gene coinvolto. Nelle gravidanze da coppie in cui sia stato già identificato il difetto genetico nei genitori è possibile effettuare la diagnosi prenatale mediante villocentesi o amniocentesi.

Non esistono terapie specifiche standardizzate; si può tuttavia cercare di intervenire sui sintomi attraverso un’adeguata presa in carico multidisciplinare del paziente. Sono in corso alcune sperimentazioni cliniche relative a terapia enzimatica sostitutiva e a diversi approcci di terapia genica.

Mucopolisaccaridosi di tipo 4

La mucopolisaccaridosi di tipo IV (MPS IV, o sindrome di Morquio) è una rara malattia genetica caratterizzata da progressiva deformità delle ossa e delle articolazioni, che compromette gravemente la crescita e le capacità motorie.

Caratteristiche tipiche sono la bassa statura, fronte pronunciata, mandibola larga, collo poco pronunciato. Le anomalie scheletriche hanno un impatto anche sull’apparato respiratorio, con riduzione della capacità polmonare, aumento della suscettibilità alle infezioni e dell’ostruzione della trachea, che può portare anche a pericolose apnee notturne. Altre manifestazioni extra-scheletriche possono essere aumento delle dimensioni del fegato (epatomegalia), difetti delle valvole cardiache, sordità, opacità della cornea e conseguente compromissione della vista, anomalie dentali. Lo sviluppo cognitivo è normale.

Esistono due forme di MPS IV, la A e la B, dovute al deficit di uno dei due enzimi necessari per la degradazione di una sostanza chiamata cheratan-solfato: la N-acetilgalattosammina-6-solfato solfatasi è implicata nella forma A, mentre la beta-D-galattosidasi nella forma B.

La prima diagnosi si basa sul riscontro di un aumento dei livelli di cheratan-solfato nelle urine e nel sangue ed è confermata dalla misurazione dell’attività dei rispettivi enzimi in ciascuna forma in alcune cellule del paziente (in particolare cellule del sangue e della pelle). È inoltre disponibile l’analisi genetica, con ricerca di mutazioni nel gene coinvolto. Nelle gravidanze da coppie in cui sia stato già identificato il difetto genetico nei genitori è possibile effettuare la diagnosi prenatale mediante villocentesi o amniocentesi.

Attualmente non esiste una terapia risolutiva: il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e la terapia enzimatica sostitutiva (disponibile per la forma A, la più frequente delle due) hanno un’efficacia solo parziale e non hanno effetto sulle manifestazioni scheletriche della malattia. L’impiego di protesi e la chirurgia possono contribuire a migliorare la stabilità di questi pazienti, che spesso però devono ricorrere a deambulatori e sedia a rotelle per muoversi.

Mucopolisaccaridosi di tipo 6

La mucopolisaccaridosi di tipo VI è causata da mutazioni del gene codificante per l’enzima arilsulfatasi-B, che è normalmente responsabile della degradazione del dermatansolfato all’interno dei lisosomi.

La diagnosi si basa sull’osservazione clinica e sul dosaggio dell'enzima all'interno di alcune cellule del paziente (in particolare cellule del sangue e della pelle). È possibile la diagnosi genetica, con ricerca di mutazioni nel gene coinvolto.  

Da alcuni anni è disponibile la terapia enzimatica sostitutiva, che consiste nell’infusione periodica dell’enzima arisulfatasi-B prodotto attraverso tecniche di ingegneria genetica. L’infusione viene effettuata in day-hospital con una frequenza variabile da una volta ogni due settimane a una volta ogni mese. 

E’ stato anche messo a punto un protocollo di terapia genica che, rispetto alla terapia enzimatica, avrebbe il vantaggio di essere meno invasiva (non andrebbe fatta ogni settimana) e permetterebbe di raggiungere organi che al momento non sono ben raggiunti, come ad esempio l’osso. L'obiettivo della terapia genica è fornire al paziente il gene corretto per ripristinare la funzione dell'enzima ed evitare così l'accumulo di sostanze tossiche che determinano danni agli organi. La terapia genica avviene attraverso una singola infusione in una vena periferica del farmaco, ovvero un virus trattato in laboratorio per eliminare gli effetti dannosi e conservarne la capacità di trasferire geni. Le cellule del fegato che ricevono il gene corretto diventano una fabbrica per la produzione e secrezione dell'enzima, che viene poi captato dagli altri organi.

Mucopolisaccaridosi di tipo 7

La mucopolisaccaridosi di tipo 7 è una patologia molto rara. Può manifestarsi già in fase prenatale con idrope fetale, ovvero accumulo di liquido a livello di diversi organi: queste forme sono le più gravi e spesso portano alla morte in utero. Le forme neonatali e infantili si manifestano con dismorfismi, ernie, piedi torti, disostosi, ipotonia grave e disturbi neurologici, grave disabilità intellettiva, bassa statura: l’aspettativa di vita in questi casi è piuttosto limitata. Sono stati descritti anche casi più lievi e dalla prognosi migliore, che vengono diagnosticati durante l’adolescenza o la vita adulta dopo la comparsa di cifosi toracica.

La malattia è dovuta al deficit dell'enzima beta-D-glucuronidasi, il cui gene è localizzato sul cromosoma 7. Sono state identificate oltre 40 mutazioni, tutte a trasmissione autosomica recessiva.

La diagnosi si basa essenzialmente sul dosaggio dell’attività enzimatica della beta-D-glucuronidasi nelle colture di leucociti e fibroblasti del paziente. L’analisi genetica consente di identificare le mutazioni, anche in fase prenatale.

Al momento non sono disponibili terapie risolutive, ma soltanto trattamenti sintomatici che tuttavia permettono di migliorare la qualità della vita dei pazienti. Nelle forme a insorgenza tardiva il trattamento è soprattutto ortopedico.

Da qualche anno è disponibile la terapia enzimatica sostitutiva (vestronidasi alfa): la versione ricombinante della beta-glucuronidasi viene somministrata tramite infusione endovenosa e consente di migliorare gli aspetti non neurologici della malattia.